临床质谱行业白皮书:精准诊断新方向,七大技术平台加速临床质谱落地

游览量:75   时间:2022-06-23 20:46:54

文章来源于动脉网,作者焦艳丽

前言

各种体外诊断新理论、新技术的出现,推动临床检验快速发展。临床质谱技术凭借高特异性、高灵敏度、多指标联检,成为了体外诊断领域最富生命力的新技术之一。

随着数十款临床质谱仪器、试剂盒获批,多笔融资事件发生,临床质谱逐渐展露出了成为精准医疗领域下一个黄金赛道的潜力。目前,在液相色谱串联质谱、微生物质谱、核酸质谱、电感耦合等离子体质谱等技术平台上企业大动作不断,同时在仪器国产化、POCT化、自动化,以及质谱创新应用领域方面均能看见多家企业积极布局的身影。

为了厘清临床质谱各技术平台发展现状、临床质谱创新方向,蛋壳研究院通过对临床质谱政策进行解读,对技术平台进行多维度分析,调研了8家临床质谱创新企业,2家投资机构,访谈了11位专家、企业和投资人,制作了本次报告。

主要结论

液相色谱串联质谱临床前景大,落地较快,国内液相色谱串联质谱品牌快速崛起。液相色谱串联质谱广泛用于新生儿遗传代谢病筛查、维生素检测、药物浓度监测、激素检测等领域,应用场景广阔,是临床质谱企业、投资人、临床专家重点关注的细分赛道,临床应用较成熟,布局企业多、仪器多、试剂多,是临床质谱市场的核心板块。

微生物质谱市场应用成熟,仪器国产化程度高。微生物质谱是除液相色谱串联质谱外,国内企业另一重兵布局的赛道,在微生物鉴定市场的临床认知度极高,仪器国产化程度极高,市场相对成熟。

核酸质谱、电感耦合等离子体质谱、质谱成像、蛋白定量质谱等创新技术平台迅速成长中。除临床认知度较高的液相色谱串联质谱、微生物质谱、气相色谱串联质谱平台外,还有多种适用不同肿瘤精准诊断、微量元素检测、蛋白定量检测等应用领域的技术平台正在迅速发展,是临床质谱行业新的增长点。

临床质谱仪器国产化、POCT化、自动化趋势加速。临床质谱发展势头强劲,随着政策加速国产替代、临床对质谱分析需求高涨、质谱技术的应用领域进一步拓宽,临床质谱朝着仪器国产化、POCT化、自动化方向迈进,推动临床质谱市场成熟。

临床质谱发展形势向好,2021年市场规模超百亿

临床质谱技术在灵敏度、特异性、多指标联检上拥有明显优势。在临床检测中,质谱分析可以对微量元素、重金属进行元素分析,可以检测氨基酸、类固醇激素等内源性小分子,核酸、蛋白质等生物大分子,也可以进行外源性的药物浓度监测,在灵敏度、特异性、多指标联检上较传统生化、免疫等检测项目有明显优势。

根据检测流程,可将质谱检测系统分为进样系统、离子源、质量分析器、检测器、数据处理系统五大结构。

质谱仪基础组成部分有多种组合方式和实现形式,特点不同,适用样本不同,合理组合能够做到对不同标志物的精准检测,发挥出质谱检测最大的优势。如气相色谱串联质谱(GC-MS),适用于检测尿液有机酸;液相色谱串联质谱(LC-MS),适用于检测有机大、小分子;基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS),适用于检测生物大分子;电感耦合等离子体质谱(ICP-MS),适用于人体微量元素检测。

在精准医疗技术迭代、临床需求持续扩大、多组学趋势背景下,临床质谱政策环境、资本环境等持续向好。

▶ 政策密集支持

政策加速质谱仪国产替代。国家财政部及工信部联合发布的《政府采购进口产品审核指导标准》(2021年版)明确规定了政府机构(事业单位)采购国产医疗器械及仪器的比例要求,其中,要求全自动质谱分析系统全部采购国产产品,高效液相色谱串联质谱仪国产品牌采购率至少25%。

《医疗器械监督管理条例》第53号条例正式施行,加速临床质谱合规化。2021年6月1日,国务院发布的最新版《医疗器械监督管理条例》正式开始施行。该条例第53条规定,对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂,符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要,可以自行研制,在执业医师指导下在本单位内使用。该政策划清了IVD和LDT模式的界限,明确以“IVD为主,LDT为辅”,驱动企业在LDT模式基础上,加速布局IVD产品。

医用质谱行业标准不断完善,驱动行业规范化发展。监管层面对临床质谱的关注度正在快速提升。目前,在医药行业推荐标准中包含三项医用质谱相关标准,分别是关于液相色谱串联质谱仪、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪,以及氨基酸和肉碱检测试剂盒。关于电感耦合等离子体质谱仪和气相色谱串联质谱仪的相关标准正在制定中。

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医用质谱相关标准

数据来源:国家药品监督管理局,蛋壳研究院制

临床质谱专家共识众多,覆盖较全面。国内发布的专家共识主要集中在2019年,得到了临床的高度重视,相关共识不断完善。目前共识聚焦的细分场景主要是新生儿遗传代谢病筛查、药物浓度监测、微生物鉴定等起步发展较早的常规应用领域,主要关注临床质谱在传统方法学上的替代互补。

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国内临床质谱相关指南及专家共识

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

此外,专家共识对质谱分析临床应用、实验室建设、质量控制等核心环节均有覆盖,指导意义很强。未来,激素检测、神经系统疾病检测、肿瘤等更多潜力项目会得到关注。

▶ 多组学趋势成行业加速剂

生命组学时代来临,临床质谱技术有望成为常规底层技术。在基因组学时代中,基因测序技术成为热门技术。疾病发生发展复杂,单一组学无法解决所有问题,已有大量研究表明依靠单一组学存在较大局限性,多组学在致病机理研究、疾病标志物与致病靶点筛选,以及早期诊断和治疗上都有着巨大的潜力,临床医学正在快速过渡至多组学整合分析。

而组学研究样本复杂,通常样本中含有数十万个化合物,分子丰度低,对检测灵敏度要求极高,数据分析庞大,质谱技术多指标检测、高灵敏度、高特异性、高通量的特点非常契合多组学发展趋势,有望在多组学时代中大放异彩。

以基因组学与蛋白组学相结合的应用为例,对基因组学研究中发现的变异位点,可以通过核酸质谱平台快速鉴定与分型;对于蛋白组学研究中发现的蛋白质变体,可以通过蛋白定量质谱快速定量分析。两者的结论组合成为了从“基因型到表型”的完整证据链,为个体性的精准诊断和治疗提供坚实的临床检验数据支撑。

▶ 单笔融资频频过亿,明星机构纷纷布局

蛋壳研究院对临床质谱行业内的投融资信息进行了梳理。统计结果显示,共有25家企业完成了74笔融资,融资总额超过23亿人民币。

融资整体情况较为可观,临床质谱赛道整体处于上升期。从融资轮次、融资总额、投资机构等角度看,临床质谱正处于快速上升期,多家头部机构连续押注,多点布局,是体外诊断最火赛道之一。随着行业临床应用开发能力、前端研发能力、市场开拓能力以及降成本能力得到综合提升,未来融资上会有更亮眼的表现。

临床质谱领域融资额度和融资事件数呈现上升趋势,在2021年达到高峰。2016年后,临床质谱融资事件开始稳定增长,2021年融资事件数达17起,全年融资额超过11.5亿人民币,为近10年之最。2022年不到5个月时间里,已有9笔融资事件,总额超过4.4亿人民币,可以预见,2022年临床质谱融资事件和金额都将持续高增长。

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2012-2021年临床质谱投融资情况

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

▶ 市场规模破百亿,潜在空间值得期待

基于行业驱动因素,蛋壳研究院对2021年中国临床质谱主要细分市场的规模进行了计算,得出质谱技术在新生儿遗传代谢病筛查市场的规模为17.20亿人民币,在微生物检测市场规模为20.5亿人民币,在药物浓度监测市场的规模为38.55亿人民币,在维生素检测市场的规模为17.54亿人民币。

结合质谱在类固醇、甲状腺激素、蛋白质、核酸检测、微量元素检测等领域也有应用,2021年中国临床质谱整体市场规模超百亿人民币。

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2021年中国临床质谱代表项目市场规模

数据来源:动脉橙数据库,专家访谈,蛋壳研究院制

中国临床质谱市场规模将快速增长。中国临床质谱行业处于发展早期,随着临床质谱常规应用渗透率提高,以及内分泌激素、儿茶酚胺、儿童用药、微量元素、药物基因组、毒物分析等更多新兴项目、技术平台投入临床,中国临床质谱市场将快速增长。特别是阿尔茨海默症、心血管病和肿瘤的检测将成为未来重要的临床质谱增量市场,中国阿尔茨海默症患者约1000万,心血管患者人数达到3.3亿人,庞大的临床检测潜在群体为行业构筑了市场蓝海。

七大技术平台,构筑临床质谱应用生态

临床质谱由多个技术平台组成,包括液相色谱串联质谱技术平台、微生物质谱技术平台、气相色谱串联质谱技术平台、核酸质谱平台、电感耦合等离子体质谱平台、蛋白定量质谱平台、质谱成像平台等。

各个技术平台中,液相色谱串联质谱、微生物质谱、气相色谱串联质谱是临床应用最早、相对成熟的技术平台,其临床价值已经广受认可,电感耦合等离子体质谱、核酸质谱技术平台在临床应用中有明显优越性,正在迅速成熟,蛋白定量质谱和质谱成像平台在临床则还处于萌芽期,停留于科研层面。

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各技术平台临床应用成熟度参考图

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

▶ 液相色谱串联质谱是临床最为成熟的技术平台之一

液相色谱串联质谱仪是临床检测中最常用的质谱仪类型。液相色谱串联质谱主要用于生化检测、免疫检测市场,使用范围广,包括新生儿遗传代谢病筛查、维生素检测、药物浓度检测、内分泌激素,还可用于神经系统疾病、心血管疾病检测、肿瘤等场景。

蛋壳研究院对我国医院采购质谱仪情况进行了统计,液相色谱串联质谱是医院采购最多的仪器类型,占比高达58%,其次是基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪,占比为27%,多用于微生物鉴定。电感耦合等离子体质谱仪、气相色谱串联质谱仪等仪器占比较低,为15%。

12款国内品牌液相色谱串联质谱仪获批,贴牌合作方式普遍。中国临床质谱企业获得NMPA批准的液相色谱串联质谱仪有12款,但多为进口仪器贴牌报证。仅有极少数企业初步实现了液相色谱串联质谱仪国产化,但能否成功实现国产替代既有技术考验,也要经过临床市场检验。

与进口品牌合作是液相色谱串联质谱平台现阶段的优解,应首先解决仪器试剂适配问题,服务临床。临床看重的是检验性能和临床价值,需要仪器、试剂、服务一站式解决方案,而非单一的仪器。也就是说,临床质谱企业的首要任务并不是突破仪器进口垄断,而是为临床服务,依托进口高性能仪器,提供试剂、技术服务,打通质谱分析临床落地路径。未来,临床质谱企业可自行研发质谱仪,也可与国内的科学仪器企业合作,实现仪器国产替代,甚至研发更适合临床的医用质谱仪。

在试剂端,国外垄断质谱仪的生命科学仪器巨头并没有涉足液相色谱串联质谱试剂端,国外仅有珀金埃尔默的非衍生化多种氨基酸、肉碱和琥珀酰丙酮测定试剂盒(串联质谱法)获得NMPA批准,国内企业在质谱分析试剂端走得更快,未来,罗氏、雅培等体外诊断巨头也有入局的可能。现阶段仪器是国内企业入局的刚需,应用是打出差异化优势的主战场

2020年液相色谱串联质谱合规化大幅加速,2021年获批试剂盒为历年最多。据统计,NMPA批准的二、三类质谱分析试剂中,以液相色谱串联质谱为主,占比高达92%。2016年,NMPA批准了4个液相色谱串联质谱试剂盒,开启了临床质谱合规化大门。2020年之后,试剂获批速度显著加快。2021年,企业在IVD产品上的布局力度加大,共30个试剂盒获批,多个试剂盒为同类型首次获批,行业“IVD为主,LDT为辅”理念得到认可。

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液相色谱串联质谱试剂盒获批时间线

数据来源:国家药品监督管理局,蛋壳研究院制

值得注意的是,液相色谱串联质谱临床应用分为两类,一类是常规检测应用,对现有方法学进行升级,如新生儿遗传代谢病筛查、药物浓度监测、维生素检测等,另一类是基于组学研究,开辟空白、创新应用场景,如慢病诊疗跟踪、肿瘤标志物发现等。

其中,新生儿遗传代谢病筛查是液相色谱串联质谱应用最成功的领域,传统技术一次仅能检测一种疾病,临床质谱技术一次可检测氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸代谢紊乱等多种疾病,目前最多能检测近50种疾病,综合成本低,在多指标检测上有明显优势。

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各类新生儿筛查技术比较

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

新生儿遗传代谢病筛查门槛高,未来机遇在于国产替代。在发达国家,液相色谱串联质谱技术已经成为常规方法,美国医学遗传学会建议对29种首选筛选疾病中的20种,以及25种次选筛查疾病中的22种采用串联质谱技术筛查。在中国,临床应用质谱技术进行新生儿遗传代谢筛查的认可度快速上升,但新生儿遗传代谢病筛查试剂盒属于三类证,注册难度大,国内仅有4家企业的5款试剂盒获批。国产替代大背景下,国内企业有望加速打破珀金埃尔默在市场的主导地位。其中,珀金埃尔默收购的新波生物在2022取得了注册证,进一步印证了国产替代是大势。

在维生素检测市场,液相色谱串联质谱技术是维生素检测的推荐方法。传统技术有酶联免疫法,化学发光法,存在维生素类似物的交叉反应,造成检测结果不准确,而且每种维生素需要分开不同的实验进行检测。液相色谱串联质谱技术特异性好、灵敏度高、重复性好,一次可检测所有维生素,空间广阔。

液相色谱串联质谱技术是唯一能区分维生素D2和D3亚型的方法。传统免疫分析最大的痛点在于不能区分维生素D2和D3,两者的分子结构非常相似。在无法单独区分体内维生素D3和D2浓度的情况下,贸然进行维生素D的补充治疗,可能会导致维生素D中毒或治疗无效。《维生素D及其类似物的临床应用共识》已经指出液相色谱与质谱串联分析能够区分25(OH)D3、25(OH)D2及其他与25(OH)D分子结构相似的物质。

基于液相色谱串联质谱技术能够区分维生素D2和D3的特性,众多企业主要发力维生素D检测,已有多款产品获批。实际上,维生素家族在人体生命活动中具有协同作用的特点,例如,叶酸、维生素B6和维生素B12三者共同参与同型半胱氨酸代谢,三者缺乏可导致同型半胱氨酸代谢受阻,造成其在体内蓄积,对胎儿和母体造成伤害。因此,单纯关注某种或某几种维生素水平是远远不够的,应全面检测人体必需维生素的水平,保障机体维生素水平的充足和均衡。接下来,液相色谱串联质谱应发挥多指标检测特点,研发全谱维生素检测产品。

此外,针对儿科、老年科、妇科等重点科室的实际需求,推广定制化维生素联检产品也是企业的新机会之一。

在药物浓度监测市场,目前以色谱分析和免疫分析应用为主,质谱技术的渗透率在快速提高,《治疗药物监测(TDM)结果解读专家共识(2019版)》明确提到测定生物样本中药物浓度(血药浓度、尿药浓度、其他组织液或匀浆药物浓度)、测定药物功能蛋白质(酶)、检测药物相关基因等,推荐应用液相色谱串联质谱技术进行检测。

获批的基于质谱技术的药物浓度监测试剂盒可检测药物类型仍旧较少。国内可进行药物浓度监测的药物主要有抗生素、免疫抑制剂、茶碱类、抗结核、抗肿瘤、精神障碍、抗癫痫、抗心律失常、抗凝、氨基酸和农药毒药类等。而获得NMPA批准的质谱药物浓度监测试剂盒共有17款,其中检测免疫抑制剂药物的有10款、检测抗肿瘤药物的3款、检测抗癫痫类药物的2款、检测抗生素药物1款,检测精神类药物1款,目前在可检测药物种类上与其余方法学还有差距,还有极大的潜力可以挖掘。

液相色谱串联质谱技术是色谱法的升级,适合体内浓度低的药物。此前,进行药物浓度监测的药物主要是国家强制要求的精神类药物和免疫抑制剂,未来,随着个体化治疗理念普及,会有更多药物纳入监测范围,对新型药肿瘤靶向药物、中毒药物、抗生素药物、心血管药物这类在血液中浓度低的药物,传统方法学难以精准检出,质谱分析可以达到pg/mL级别的灵敏度,且可检测药物种类多,个体治疗时代下,质谱技术在药物浓度监测场景的应用会快速增加。

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临床药物浓度监测技术对比

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

液相色谱串联质谱与核酸质谱技术互补,赋能精准用药。核酸质谱技术在用药前进行检测,可一次检测多种药物相关基因的分型,为患者选择合适的药物,液相色谱技术在用药后进行监测,帮助进行剂量调整、药物选择,两种技术形成用药前、用药后闭环,助力个体化用药治疗。

除传统方法学升级外,以液相色谱串联质谱为核心的多组学研究已成为各类疾病筛查、早期诊断、治疗监测和预后评估的生物标志物创新发现的关键技术平台。依靠质谱高通量的特点,结合大数据技术的综合分析能力,发现全新标志物,挖掘创新检测应用。

代谢组学在生物标志物的发现并转化方面可发挥重要作用。已有的研究结果表明,胆汁酸与儿童哮喘、肝硬化、炎症性肠炎相关;氧化三甲胺(TMAO)是心血管疾病的分子标志物,其表达水平反映了疾病的严重程度。代谢组学还广泛应用于药效评价、环境监测、食品安全、植物各项机制研究等领域,如代谢变化与疾病(如糖尿病、肥胖)的关系研究、肠道微生物代谢组与健康的关系研究、环境污染物检测及监控等相关的研究。此外,液相色谱串联质谱还可以满足蛋白质组学的高通量分析检测。

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代谢组学潜在靶向指标

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

液相色谱串联质谱还可以满足蛋白质组学的高通量分析检测。蛋白质是疾病诊断标志物、新药研发、传染病防诊治等多个领域的创新源泉。通过蛋白质组学分析,对蛋白质复杂多样的结构功能、相互作用和动态变化的深入研究,将在分子、细胞和生物体等多个层次上全面揭示生命现象的本质。在人类重大疾病相关的蛋白质组研究,复杂病理过程中的动态蛋白质组学研究中,发现了一系列重大疾病标志物及治疗新靶点,分别发表在CNS顶级刊物上,如肝癌、肺癌、结直肠癌、肾透明细胞癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤等研究。

需要明晰的是,液相色谱串联质谱技术平台的竞争对手从来不是同技术类型企业,而是同所有方法学进行对比,实现优势互补。虽说液相色谱串联质谱应用场景广阔,优势明显,但在选择具体检测应用时,不应盲目布局。

蛋壳研究院总结了液相色谱串联质谱检测应用布局逻辑:

对于常规检测应用的存量市场,应选择对灵敏度、特异性、分辨率要求高,需进行多指标联检的刚需项目,做到刚需项目全覆盖。液相色谱串联质谱技术应重点聚焦小分子,小分子特异性较低,质谱法优势明显,而蛋白的抗原抗体反应特异性较高,使用免疫法就已足够。另外,传统免疫学、生化学只能检测单个指标,质谱技术检测多指标的优势无可比拟,应该在刚需优势项目的基础上实现应用领域广覆盖。

对于创新应用检测,应注重标志物选择和布局速度。液相色谱串联质谱技术应该率先着重在蛋白代谢层面寻找全新标志物,如代谢性疾病、精神类疾病、心血管疾病等与后天生活方式关系密切相关的疾病,能够更好发挥出液相色谱串联质谱的优势。同时,慢病、肿瘤等创新领域目前尚未有任何一种方法学获批,企业需加快研发进度,推动质谱法能够率先进入空白市场,占领用户心智。

对于商业化落地策略,应逐步完成从常规检测应用存量市场到创新检测应用增量市场的过渡。企业应先选择成熟度高、优势明显的传统临床质谱项目,如新生儿遗传代谢病筛查,推动仪器进院,可保证现金流和仪器在医院的占有率。同时,进行创新项目研发,依托仪器在医院的占有率,抢先推动创新检测应用入院,完成从存量市场到增量市场的过渡。

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液相色谱串联质谱检测应用布局逻辑

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

▶ 微生物质谱国产化程度极高

微生物质谱技术平台临床应用已经成熟,且国产化程度极高。微生物质谱技术平台成本低、速度快,准确率极高,对常见病原细菌或酵母菌的鉴定准确率高达95%,在临床得到了高度认可。微生物质谱平台基于定性检测的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪,定性检测仪器对灵敏度要求较低,技术原理较为简单,操作较便捷,且微生物质谱几乎不使用试剂耗材,故微生物质谱平台已经实现高度国产化。

微生物质谱高度依赖质谱菌种鉴定数据库。微生物质谱通过检测获得微生物的蛋白质图谱,与数据库中的已知菌种图谱进行对比,得出鉴定结果。因此,除技术本身的性能外,菌种鉴定数据库图谱的质量、数量都将直接影响鉴定的准确率和成功率。随着获批的微生物质谱产品增加,质谱菌种数据库的搭建是企业间的核心竞争要素。

▶ 核酸质谱是继NGS之后,推动中国精准医疗快速发展的重要力量

核酸质谱是中通量基因检测利器,弥补了荧光定量PCR通量不足和NGS检测时间过长的缺陷。目前采用PCR、Sanger测序、NGS、FISH、基因芯片等方法并已在NMPA获得注册证的基因检测试剂盒,大部分都可以采用核酸质谱的方法实现。核酸质谱具有多位点、高通量、低成本、周期快的差异化优势,将是继NGS之后,继续推动中国精准医疗快速发展的重要力量。

遗传性疾病检测、药物基因组等项目通常需要检测数十个位点,荧光定量PCR通量低,可检测位点少,不能满足需求,高通量技术可检测成百上千个位点,但检测时间长,成本高,核酸质谱填补了中通量检测这一空白。

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核酸检测各类技术对比

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

核酸质谱在海外应用普遍,映射出国内核酸质谱市场高价值。国内,核酸质谱的应用处于起步阶段,海外,MassARRAY核酸质谱2000年首次投入使用,2014年获得FDA批准,研发了核酸质谱仪以及配套的试剂、耗材,用于为药物基因组学、遗传性疾病、肿瘤、无创产前筛查、DNA 甲基化定量分析等,应用MassARRAY核酸质谱分析系统进行普及型药物基因组学PGx精准用药的临床检测服务已成海外共识,在精神类药物、心血管类药物、镇痛麻醉类药物、抗肿瘤药物等领域得到了广泛应用。

药物基因组是核酸质谱重要应用方向。核酸质谱在海外药物基因组学中已有较多应用,PharmGKB由NIH于2000年创建,收集了全球最完整的与药物基因组相关的基因型和临床表型的研究证据,并将这些研究证据系统地归类,是目前全球最重要的药物基因组学数据库,其中临床药物基因组实施联盟(CPIC)制定的CPIC指南是PGx临床应用的主要指南。截止2022年5月18日最新更新,PharmGKB共收录了全球822条药物说明书中具有PGx相关建议的标签注释(共涉及426个药物)。

现在,美国在药物基因组学领域已有较好发展的公司还有OneOme、Admera Health、Assurex Health、GeneAlign等。

国内,核酸质谱的整体应用处于起步阶段,但在药物基因组学方面的应用发展迅速。中国医学科学院阜外心血管医院分子诊断中心、复旦大学附属儿科医院、上海长征医院、中南大学湘雅三院、北京安定医院、北京天坛医院等医院已相继成立精准用药中心,在院内即可实现PGx检测并出具指导临床用药的报告。

国内布局核酸质谱的企业较少。与微生物质谱相同,核酸质谱也是基于定性检测的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪,仪器门槛并不算高,但行业处于起步期,多数获批的飞行时间质谱仪的适用范围是微生物鉴定,获批用于核酸检测的仪器较少。

核酸质谱系统不仅需要强大的质谱平台作为支撑,更需要具有创新性的试剂研发、验证和生产能力,以及PGx药物基因组检测软件作为应用保障。核酸质谱主要门槛是核酸分型基础试剂存在专利壁垒,可进行SNP检测、基因突变检测、DNA甲基化检测、基因拷贝数鉴定、高通量检测结果验证,对应遗传性疾病、药物基因组学、肿瘤精准诊断等应用领域。此外,数据解读也是核酸质谱系统重要的一部分,PGx药物基因组检测软件通过对样本的药物基因组学数据结果进行自动化处理,与数据库进行比对,快速获得样本解读报告。

▶ 电感耦合等离子体质谱技术引领微量元素检测的方法学变革

电感耦合等离子体质谱技术在临床用于人体微量元素检测。研究证明,微量元素过高或过低都会导致疾病发生,如婴幼儿缺锌会影响生长发育,因此微量元素检测对疾病精准诊疗有重要意义。随着临床对体内微量元素含量与疾病关系的认识更进一步加深,且关注的元素种类增加,对于多元素检测的需求进一步提升,对元素含量检测准确度的要求也越来越高。与其余人体微量元素检测技术相比,电感耦合等离子体质谱灵敏度更高、线性范围更广、稳定性更佳、可检测元素多、3分钟内完成数十种元素分析等优势,在欧美等发达国家的应用实践时间已经超过20年。作为美国CDC推荐的元素分析方法,在全球公认最大的几个医疗第三方检测机构如奎斯特诊断、徕博科中,临床元素分析均采用电感耦合等离子体质谱技术。

电感耦合等离子体质谱还有更多的临床应用潜力可以挖掘。目前拥有电感耦合等离子体质谱技术平台的企业都聚焦于人体微量元素分析,实际上,除人体微量元素分析外,电感耦合等离子体质谱还可用于同位素分析、元素形态及价态分析、标记免疫分析、单细胞元素分析等更多临床应用中,已有少部分企业在尝试扩大电感耦合等离子体质谱的临床应用领域。

▶ 气相色谱串联质谱在临床应用范围较窄

气相色谱串联质谱和液相色谱串联质谱在新生儿遗传代谢病筛查市场形成互补。1966年,Tanaka运用气相色谱串联质谱仪发现首例异戊酸血症。此后,气相色谱串联质谱开始应用于新生儿遗传代谢病筛查市场,通过检测尿液有机酸,诊断有机酸血症,在氨基酸代谢病的鉴别诊断中也有一定应用。与液相色谱串联质谱相比,气相色谱串联质谱对于有机酸类遗传代谢疾病检测更灵敏可靠,联合采用气相色谱串联质谱技术和液相色谱串联质谱技术可有效提高新生儿遗传代谢病筛查的准确性和特异性。

受临床应用范围限制,上游企业布局气相色谱串联质谱的热情未迸发。基于气相色谱串联质谱在新生儿遗传代谢病筛查中的独特地位,下游布局质谱分析的医疗机构多数配置了气相色谱串联质谱仪。但由于气相色谱串联质谱长期局限于尿液有机酸检测,应用范围有限,临床实际应用中,约有5%的生化免疫项目会用到气相色谱串联质谱,其余95%均使用液相色谱串联质谱。上游临床质谱设备厂家布局气相色谱串联质谱平台的热情不足。目前,NMPA尚未批准任何一款气相色谱串联质谱仪器。

▶ 蛋白定量质谱、质谱成像等新兴技术平台萌芽中

蛋白定量检测市场空间巨大,成为基质辅助激光解析电离飞行时间质谱新兴蓝海市场。蛋白直接参与细胞功能,与疾病发生发展有直接联系。而蛋白与疾病的相关性是通过量的多少来反映,因此对蛋白层面进行定量检测可以更精准检测疾病。传统化学发光法通过抗体与蛋白的结合进行蛋白定量检测,质谱技术能够弥补化学发光只能检测10%的蛋白、抗体易受干扰、无法区分蛋白质变体、检测精度不够等缺陷,有极大的潜力替代传统技术。

质谱离子化技术的不断发展,质谱成像热度攀升。质谱成像是指通过一些原位电离源与质谱相联,通过可视化的成像软件,使得被检测到的质荷比根据含量不同通过不同强度的色彩呈现,能够直观、快速、简便地呈现出分子在细胞或组织中的结构、空间与时间分布等信息,用于癌症诊疗、药物开发等场景,具有无须染色标记、可一次实现数十至数百种分子的原位分布信息等优势。但成本高、成像速度慢是质谱成像从科研走向临床拦路虎。

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各技术平台特点总结

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

技术与模式协同创新

在仪器端,受国产替代政策影响,临床需求增加,以及行业对质谱仪在床旁诊断的应用探索力度加大,国产化和POCT化是质谱仪主要发展趋势。

▶ 质谱仪国产替代加速

临床质谱仪国产替代是大趋势。由于医院对进口产品的天然信任感,以及进口和国产仪器获得NMPA批准的时间差,早期国内医院采购的质谱仪以进口为主。国产替代背景下,国内品牌在仪器端的独特优势正在形成,未来医院会更倾向于选择国内品牌。

从引进质谱仪,到贴牌报证,再到仪器高度国产化,最终在临床端实现普遍国产替代,这是我国检验设备的普遍发展路径。可将各类临床质谱仪目前的国产替代进程分为三阶段:

进口引进阶段:以液相色谱串联质谱仪、蛋白定量质谱系统、成像质谱系统为代表,技术壁垒极高,国产化较为遥远,国科医工和谱育科技率先研发出了国产液相色谱串联质谱仪,但未在临床普遍使用;

初步国产替代阶段:以核酸质谱为代表,有一定技术壁垒,除个别自研厂家已经攻克专利壁垒实现仪器和试剂完全自研外,绝大多数厂家在仪器研发、生产、核酸分型基础试剂上依然存在专利壁垒的限制;

成熟国产替代阶段:这是所有临床质谱仪的最终目标,做到仪器完全自研自产,以微生物鉴定质谱仪为代表,彻底摆脱受制于人局面。

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临床质谱仪国产替代路径图

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

▶ 质谱仪将加快在POCT场景的应用

POCT化质谱仪成热点。传统质谱仪价格高,占地面积大,操作繁杂,随着质谱的临床应用价值增加,质谱技术更多价值被挖掘出来,业内开始研发POCT设备。POCT化质谱仪拥有快速、便携、体积小、操作方便的优点,但与实验室内的大型质谱仪相比,存在灵敏度不够、检测限制大、只能用于定性分析等缺陷。

POCT质谱仪用于实时分析前景广阔,可检测挥发性有机物(VOC)和非挥发性有机物,在ICU、临床科室进行床旁监测,如手术室用麻醉检测等。

质谱仪POCT化主要思路是核心部件微型化,MEMS微细加工技术值得关注。质谱的POCT化技术此前主要集中在进样系统、离子源、分析器、真空系统等方面技术的改进,将关键部件按比例缩小,让其检测速度提升、设备体积缩小,市场上已经存在大量离子阱、飞行时间、四极杆等较为成熟的小型质谱仪器,但这种技术路线已经进入瓶颈期,难以有进一步提升。

MEMS质谱是实现质谱仪POCT化的革命性技术,将传统质谱仪的内核集中到质谱芯片中,进一步缩小了离子光学系统、真空系统等关键部件的尺寸,还使得各部件的直接装配变得更加简单,减少了冗余设计,极大地提高了集成度,且离子源、质量分析器、检测器、进样技术、真空规以及真空泵在内的各关键MEMS质谱器件均取得了一定的进展。MEMS质谱有望成为质谱仪POCT化的核心技术。

▶ 自动化是企业布局重要板块

临床质谱自动化分为两大阶段,一是早期,集中在样本前处理自动化;二是后期,实现临床质谱自动化流水线。

早期:样本前处理环节自动化。目前,样本上机之后,后续的质谱分析和数据分析并不复杂,制约效率提升的瓶颈在于繁琐的前处理环节。生物样本不能直接进入质谱仪进行分析,需要经过一系列的样品前处理流程,以达到净化或纯化样品,降低基质干扰,提升灵敏度和准确性的目的。针对样本前处理,国内多家企业推出了全自动样本前处理平台。

后期:临床质谱自动化流水线。前处理环节自动化平台的价值是有限的,流水线是临床质谱检测的终极解决方案。临床质谱还未能实现流水线式自动化。一是技术问题,现在流水线只能检测少量项目,二是临床质谱单个指标的检测量不够大,没有量的支撑,推行流水线成本极高。

▶ LDT模式与IVD模式长期共存发展

在商业模式迭代上,我国临床质谱行业经历了医院自建方法学、LDT模式为主流、IVD模式快速兴起的过程,未来,将是IVD为主,LDT为辅,LDT模式与IVD模式长期并存。

第一阶段:医院自建方法学。2018年以前,由于国内临床质谱产业刚起步,配套不成熟,进口厂家不具备开发试剂盒能力,国内有开展质谱分析需求的医院只能选择采购进口质谱仪,自建方法学,存在品种少、难以大规模复制推广、稳定性存疑等缺陷。

第二阶段:LDT模式为主流,IVD模式萌芽。国内临床质谱行业正式起步后,业内企业积极通过区域收样盈利的LDT模式,跑马圈地。

第三阶段:IVD模式快速兴起。小部分企业率先倡导IVD模式,目前IVD模式已经受到行业普遍认可,进展迅速。合规是行业标准化、规范发展的第一步。国内医院有强大的检验团队,外送样本需求并不强烈,IVD模式可保证质谱项目质量可控、结果稳定准确,更受医院信赖。

第四阶段:IVD为主,LDT为辅。这是临床质谱行业实现良性发展的最终阶段,成熟项目使用IVD模式,LDT模式在早期IVD产品未获批的情况下快速开展服务,特别适合创新类应用,两种模式并行,壮大临床质谱行业。

尤其是在多组学结合发展的临床检验新时代,利用基因组学、蛋白组学和代谢组学等组学工具搭配而成的临床检验新路径,需要“IVD+LDT”的新模式才能快速实现临床转化。

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临床质谱商业模式迭代

数据来源:动脉橙数据库,蛋壳研究院制

*参考资料:

中金公司《质谱:临床检测的下一个百亿蓝海》

上海科学技术出版社《液相色谱-质谱联用技术临床应用》

动脉网《半年融资近10亿,临床落地难题待解,这个赛道3-5年内将发展成熟?》

仪器信息网《MEMS质谱技术研究进展》

信达证券《实验分析仪器系列报告之质谱仪(二):产业升级、国产替代【信达机械·专题研究】》

迈维医学《临床质谱的现状与未来》

国泰君安《临床质谱:体外诊断“新势力”》

中国药学杂志《2018年中国医院治疗药物监测开展状况调查》


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